泌尿系结石相关手术器械临床试验思路

1. 背景信息

泌尿系结石是一个常见的健康问题，其发病取决于地理、气候、民族、饮食和遗传等因素。在我国，大约5.8%的成年人患有泌尿系结石。最常见的治疗方法包括体外冲击波碎石术（ESWL）、硬性或可屈性逆行输尿管镜碎石取石术、经皮肾镜碎石取石术（PCNL）。手术治疗的成功率取决于手术医生的经验、结石的大小、位置、成分以及患者的具体情况等。近年来，随着手术器械的改进以及新兴技术的应用，结石的手术治疗开始向更小的手术创伤以及更高的术后无石率发展。

1.1. 结石引起相关症状的治疗

1.1.1. 肾绞痛

肾绞痛呈阵发性，发作时疼痛难忍，大汗淋漓，有时可向下腹部、膀胱区及后腰部放射，同时伴有恶心、呕吐。非甾体抗炎药（NSAIDs）和扑热息痛对结石引起的急性肾绞痛患者有效，镇痛效果较阿片类好。对于预测会自发排出的输尿管结石患者，非甾体抗炎药片或栓剂（如双氯芬酸钠，100～150mg/d，3～10d）可能有助于减少炎症和反复疼痛发作的风险。如果无法使用药物治疗或药物治疗无效，则可以使用置入输尿管支架、经皮肾造瘘术等解除梗阻，缓解症状。

1.1.2. 尿路梗阻/感染

因结石梗阻导致尿路感染或无尿是泌尿外科的常见急症。紧急减压是非常有必要的，它可以防止尿源性脓毒血症、感染性休克、肾功能衰竭等并发症的出现。尿路减压的方式包括：留置输尿管支架管和经皮肾穿刺留置造瘘管。解除泌尿系梗阻后，尿液和血液样本都应被送去进行细菌培养和药敏试验，并立刻进行经验性的抗生素治疗，最终根据药物敏感试验结果调整用药。感染性休克可能危及生命，必要时需要进行重症监护。

1.2. 结石的处理

1.2.1. 药物治疗

只有在没有指征需要积极清除结石的情况下，经患者同意后可以使用药物治疗，如果出现并发症（泌尿系感染、反复发作疼痛、肾功能进一步损害等），应停止药物治疗。

1.2.1.1. 药物促排治疗

有研究证实，使用α受体阻滞剂（坦索罗辛）、钙通道抑制剂（硝苯地平）、磷酸二酯酶5型（PDE-5）抑制剂（他达拉非）和激素类药物（黄体酮）治疗的患者比未接受此类治疗的患者更有可能达到结石的自行排出，且能减少排石过程中的肾绞痛发作。坦索罗辛通过松弛输尿管平滑肌和降低输尿管壁张力使5～10mm的输尿管结石有更好的排出率，且单独使用坦索罗辛比硝苯地平治疗输尿管远端结石更具优势。

1.2.1.2. 药物溶解治疗

由纯尿酸组成的结石，可通过口服药物实现化学溶解。口服化石溶解药物是以碱性柠檬酸钠、枸橼酸氢钾钠或碳酸氢钠等对尿液进行碱化为基础的。尿液pH值应维持在7.0～7.2，化学水解更有效，但应该注意较高的pH值会导致磷酸钙结石的形成[11]。患者可通过自我监测尿液pH值来调整碱化药物的剂量。目前尚未有能够有效溶解草酸钙结石的药物。

1.2.2. 体外冲击波碎石治疗（ESWL）

与其他治疗方法相比，该技术的无创性很快成为75%的泌尿系结石患者首选治疗方法。

1.2.2.1. ESWL的禁忌证和适应证

ESWL的绝对禁忌证是具有未经纠正的出血倾向（使用华法林、氯吡格雷、阿司匹林及新型口服抗凝剂），肾动脉及主动脉瘤，结石远端存在未解决的梗阻，尿路感染和妊娠，存在结石无法定位的脊柱畸形或肾脏位置异常等。适应证包括：＜20mm的肾中、上盏结石，＜10mm的肾下盏结石，输尿管任何位置的结石都可以首选ESWL，尤其是直径＜10mm的输尿管结石。成年人直径＜30mm的膀胱结石亦可选择ESWL。

1.2.2.2. 影响ESWL结果的因素

肾盂漏斗角度、肾盏漏斗部的长度、宽度以及肾盏深度等均可影响肾脏下盏结石的排出。结石大小和结石位置可以影响ESWL的效果，并且有些结石成分如胱氨酸、一水草酸钙和透钙磷石ESWL效果较差。此外，胱氨酸和一水草酸钙行ESWL的碎片较大，清除效果差。

1.2.2.3. ESWL的并发症

ESWL并发症的发生率较低，大多数临床上不严重。最严重的并发症为肾周血肿，发生率低于1%。其他常见并发症包括输尿管石街形成、残留结石碎片的再生、肾绞痛以及肉眼血尿等。目前尚无ESWL治疗远期并发症的报道。

1.2.3. 输尿管镜取石术

输尿管镜取石术具有准备时间短、术后康复快、损伤小等优点，指南推荐应用于＜2cm的结石治疗。但输尿管镜取石手术相对于ESWL也有一些缺点，如实施手术需要麻醉，术中操作会对肾脏、输尿管、膀胱造成一定损伤等。有数据显示，输尿管镜手术中输尿管损伤的发生率为3%～6%，远期输尿管狭窄的发生率为1%～2%。

1.2.3.1. 输尿管硬镜

硬性输尿管镜以其良好的光学效果，灌注量和工作通道成为治疗输尿管结石的主流。更小直径的输尿管镜（4.5～7.5Fr）比大直径输尿管镜（8.5～10Fr）的输尿管损伤更小，输尿管远端结石的女性患者配合4.5Fr的输尿管镜可以在静脉镇静的条件下完成治疗。

1.2.3.2. 输尿管软镜

技术的改进包括内窥镜小型化，改进偏转机制，提高光学质量和工具及引入一次性设备，使用输尿管软镜可以治疗更多的肾结石和输尿管结石。最近研究显示，在治疗＞2cm肾结石中，逆行输尿管软镜手术（RIRS）的总无石率为91%，每位患者平均手术次数为1.45次，Clavien3级并发症为4.5%。与经皮肾镜取石术相比，输尿管软镜已经成为一种安全有效的替代方法，具有相似的无石率、较低的并发症发生率和较短的住院时间。

1.2.3.3. 辅助工具的使用

普通输尿管镜碎石方法包括气压弹道碎石和钬激光碎石。钬激光是输尿管软镜的标准搭配，与气压弹道碎石相比，钬激光碎石的高效率使得手术时间更短、结石清除率更高，被认为是泌尿系结石激光治疗的金标准。

1.2.3.4. 适应证和禁忌证

更细的输尿管镜和输尿管软镜，更高效率激光的出现使得结石大小不再是限制其使用的主要因素，经验丰富的泌尿外科医生可解决所有的输尿管结石和直径＜3cm的肾结石。过度肥胖、肾脏畸形、脊柱畸形等无法进行经皮肾镜取石治疗的较大结石可选择多次输尿管软镜手术治疗。经皮肾镜取石术（PCNL）治疗后需要重建通道治疗的残留小结石，可二期使用输尿管软镜治疗或同时行经皮肾镜与输尿管软镜双镜联合治疗。禁忌证主要为未控制的尿路感染、凝血功能障碍和无法纠正的结石远端输尿管狭窄等。

1.2.4. 经皮肾镜取石术（PCNL）治疗

1.2.4.1. PCNL的设备、方法、理念的进展

PCNL是一种经皮肤穿刺进入目标肾盏肾盂扩张形成通道，经通道实现碎石取石的技术。目前创新的穿刺技术多种多样，包括顺行和逆行的方法。成像方式包括X线、计算机断层扫描（CT）、超声和其他新的图像引导方法，包括iPad辅助图像引导穿刺和电磁跟踪经皮穿刺等。可视穿刺针具有光学成像系统的针道，可全程观察进入收集系统前的脂肪组织、肾脏组织和目标结石。

适应于PCNL的碎石工具的进一步节省了手术时间。超声波和超声波/气动联合碎石机具有独特的功能，不仅可以碎石而且可以把石屑有效地从收集系统中吸出。Ho:YAG激光可以更有效地分解硬石，对于坚硬的结石有更好的碎石效果，但由于缺乏吸力，存在需要额外取石的缺点，目前已经研究开发兼备激光碎石和吸力的PCNL设备。

微通道PCNL和超微通道PCNL缩短了PCNL的住院时间、降低了出血风险，部分微通道PCNL和超微通道PCNL术后常规不放置肾造瘘管，提高了患者治疗后的舒适度。虽然较小通道的PCNL与标准PCNL具有相同的碎石效果，但是它需要更长的手术时间，肾内压力更高。所以，微通道PCNL的结石负荷可接受的标准是中等大小的肾结石直径小于3.0～3.5cm，超微通道PCNL的肾结石适用于结石直径小于1.5cm。微型经皮肾取石术与RIRS相比保留了较高无石率的优势，并且碎石效率较高，若能够进一步提高碎石效率，减少穿刺及通道扩张的手术难度，那么微通道PCNL将有可能逐渐取代标准通道PCNL的地位。

PCNL与输尿管软镜的双镜联合可不受体位限制，漏斗狭窄、脊柱畸形、肾脏解剖异常等复杂情况均可从中获益。

1.2.4.2. PCNL的适应证和禁忌证

各种复杂的肾结石均是PCNL治疗的适应证。以下为首选：铸型结石、有症状的肾盏憩室结石、ESWL和输尿管镜治疗失败的结石、移植肾脏结石。禁忌证为：存在未控制的全身出血性疾病、重要脏器患有严重疾病不适合手术和传染性疾病活动期、未经治疗的泌尿系感染、穿刺通道处存在肿瘤、潜在的肾脏恶性肿瘤、妊娠、脾脏或肝脏过度肿大、肾后型结肠、极度肥胖等。

1.2.4.3. PCNL的并发症

术后发热占10.8%。即使是术前尿培养阴性和术中使用抗生素预防，有可能发生术后发热，因为肾结石本身可能就是感染的来源，因此，术中肾结石培养可能有助于选择术后抗生素。危及生命的脓毒血症占0.5%，术中冲洗压力＜30mmHg（1mmHg=0.133kPa）和术后尿引流通

畅是预防术后脓毒血症发生的重要因素。术后出血占7%，PCNL治疗过程中大量出血可通过短暂夹闭肾造瘘管来治疗，在严重出血的情况下，有必要选择性栓塞出血动脉。其他周围器官的损伤、长期卧床导致血栓形成、尿外渗等出现概率较小，精准细心的术后护理对预防PCNL并发症的出现至关重要。

1.2.5. 腹腔镜/开放手术

如果无法通过PCNL治疗，或者多个治疗方式失败，腹腔镜手术可能是一个有效的治疗选择。在所有其他可能性尝试失败的情况下，开放手术因其创伤较大、住院时间长、恢复时间长等缺点被认为是最后的治疗选择。然而，在一些结石合并同侧肾脏患有其他泌尿外科疾病时，如：肾盂输尿管连接部狭窄继发结石、结石合并输尿管狭窄或闭锁、结石合并可部分切除的肾脏肿瘤、结石导致的无功能肾脏、结石所致脓肾等可以通过腹腔镜/开放手术，同时解决结石并完成肾盂输尿管成型、输尿管狭窄段的切除吻合、肾脏肿瘤的部分切除和肾脏的全部切除。

综上所述，每种方法都有不同的适应证和禁忌证。药物治疗有局限性。手术治疗仍是主要的治疗方式，随着手术器械及配套技术的进步，输尿管软镜取石术的手术适应证在逐步扩大，在2～4cm结石的治疗中挑战了PCNL的地位。PCNL逐渐向更小的手术创伤发展，微通道及超微通道的应用使PCNL的手术风险进一步降低，但手术效率的降低以及手术时间的延长仍是需要解决的问题。综合的疾病管理与长期随访观察是对结石患者最好的选择。

1.3. 泌尿系结石相关临床文献与临床指南

体外冲击波碎石治疗（ESWL）、输尿管镜取石术、经皮肾镜取石术（PCNL）是临床上常见的治疗方法，其临床应用时间长、疗效确切，相关临床文献数据比较多，还有Meta分析的数据。此外国内有三个相关专家共识可供参考借鉴，分别是：《经皮肾镜碎石术安全共识》、《输尿管镜碎石取石术安全共识》、《体外冲击波碎石术专家共识》。

1.4. 泌尿系结石相关手术器械

泌尿系结石相关手术所涉及的器械及其分类编码、类别、注册路径如下表所示。本文主要论述需要进行临床试验以及可能进行同品种的器械，由于这些器械的注册思路、临床试验要求基本一致，在此不再分门别类的撰写，遇到类似产品可以相互借鉴参考。

2. 申报产品介绍

超声碎石系统、钬（Ho:YAG）激光治疗机、掺铥光纤激光治疗仪、体外引发碎石设备、冲击波碎石机、电磁式体外冲击波碎石机、液电式碎石设备、体内冲击波碎石机、腔内气压弹道碎石机等多属于技术成熟产品，相关产品的工作原理、作用机理等信息可自行查询相关文章，本文不再赘述。

3. 申报产品注册分析

3.1. 申报产品分类编码及管理类别

分类编码见上表所述内容。

3.2. 申报产品注册路径选择

3.2.1. 豁免路径的评估

豁免产品见上表所述内容。

3.2.2. 同品种临床评价的评估

对于超声碎石系统、钬（Ho:YAG）激光治疗机、掺铥光纤激光治疗仪、体外引发碎石设备、冲击波碎石机、电磁式体外冲击波碎石机、液电式碎石设备、体内冲击波碎石机、腔内气压弹道碎石机等这类产品，由于已上市同品种医疗器械及相关临床文献比较多，原则上均可以考虑同品种临床评价路径。若申报产品无技术创新性建议参考同类产品的设计进行同品种临床评价申报。

对于通过同品种产品临床数据来进行评价的设备，申请人应依据其特点来选取拟进行比对的境内已上市同品种产品。申报产品的基本原理、结构组成、适用范围、使用方法和性能要求（重点关注治疗头规格、工作压力、能量密度、穿透深度、碰撞频率、脉宽）应与同品种产品基本等同。

若申报产品与同品种产品存在差异性，提供差异性不会对安全有效性产生不利影响的支持性资料。对于基本原理、结构组成、适用范围、使用方法和性能要求需重点考虑的条款，如存在显著性差异，考虑到各项内容与临床使用的相关性，难以通过非临床验证的方式来证明差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应提供申报产品自身的临床数据作为支持性资料。

所提交支持性资料如能够证明申报产品的差异不会对安全有效性产生不利影响，则可认为二者基本等同。申请人应收集同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据并进行分析评价，以确认申报产品在正常使用条件下可达到预期性能，与预期受益相比较，产品的风险可接受。

3.2.3. 临床试验的评估

申报产品目前不在《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录（2020年修订版）》中。根据《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》：“产品不属于高风险医疗器械，也不属于新型医疗器械，在注册申请人已开展充分的非临床研究且全面收集已有临床数据的基础上，若已有证据不能证明产品符合医疗器械安全和性能的基本原则时，有可能需要通过开展临床试验补充临床数据。获得的临床试验数据用于产品临床评价过程且为临床证据的一部分。”

如果申报产品的基本原理、结构组成、适用范围、使用方法和性能要求与已上市同品种医疗器械有重大差异，或者无法论述其等同性。申报产品注册申报需要采用临床试验路径。

3.3. 法规分析

除非申报产品有自己特殊的发明专利，否则《创新医疗器械特别审查程序》难以实施。

申报产品并非用于急危重患者，不适用《医疗器械拓展性临床试验管理规定（试行）》。

申报产品上市后可以参考《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》收集申报产品上市后临床使用数据以便进行延续注册使用。

对申报产品有借鉴意义的指导原则有：《冲击波治疗仪注册技术审查指导原则》、《内窥镜手术动力设备注册审查指导原则》、《取石网篮注册技术审查指导原则（征求意见稿）》、《一次性使用输尿管导引鞘注册审查指导原则》、《输尿管支架注册技术审查指导原则（征求意见稿）》，其中《冲击波治疗仪注册技术审查指导原则》对这类有源产品的注册有借鉴意义。

3.4. 临床前研究

申报产品可能有多个不同型号，如果各型号间在适用范围、性能、结构方面差异较大，则应划分为不同的注册单元。可能需要分别进行临床试验或同品种对比，如果型号相似则选择功能最全的进行注册申报。

重点关注治疗头规格、工作压力、能量密度、穿透深度、碰撞频率、脉宽对临床安全性和有效性的影响，通过这些参数确认对照产品或等同器械。

3.5. 动物实验

借鉴《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》，申报产品原则上可以不需要进行动物实验。如果申报产品在工作原理、技术性能方面与同类产品有较大差异时，建议进行动物实验。

6. 临床试验应考虑的问题

6.1. 预试验

对采用全新材料或具有新适应症的产品（无同类已上市产品），还需在确证性研究之前，进行探索性试验，以对新材料首次应用于人体的安全性和可行性进行评价。同时，便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。探索性试验应有清晰和明确的研究目标。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据，需经过确证性试验证实医疗器械产品的有效性和安全性。设计探索性试验方案时建议注意以下几点：①探索性试验可为单个或系列试验；②可在一或两个临床试验单位进行，可不设立对照组；③受试人群的选择应是适应症目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；④首次应用于人体试验研究的探索性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性；⑤探索性试验应以安全性评价为主要目的，同时也建议关注与有效性相关的指标，以便为确证性试验提供参考；⑥探索性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。⑦探索性试验结束后，申办方应对数据进行统计分析后，进一步设计临床试验方案（确证性试验或重新开展探索性试验）。

由于已经有同类产品上市，原则上可以不需要考虑预试验。但如果申报产品的基本原理、结构组成、适用范围、使用方法和性能要求与已上市同品种医疗器械有重大差异，或者无法论述其等同性。申报产品注册申报需要采用考虑预试验。

6.2. 适用范围或适应证

目前取得注册证的同类产品，以及其他类似功能的产品其适应证绝大多数为“在医疗机构中使用，用于粉碎泌尿系结石”。该适应证比较明显而简单，比较有利于临床试验的开展。

但需要注意的是，部分申报产品可能有多种预期用途。例如，部分激光手术系统不仅可以用于碎石，在更换探头调整参数后还可以用于软组织切割。此时临床试验前应明确一个适用范围，不应将不同的适用范围纳入同一个临床试验中。

6.3. 申报产品型号规格

申报产品可能有多个不同型号，如果各型号间在适用范围、性能、结构方面差异较大，则应划分为不同的注册单元。可能需要分别进行临床试验或同品种对比。如果型号相似则选择功能最全的进行注册申报。

6.4. 对照产品及对照方法

根据《医疗器械临床试验设计指导原则》：“对于治疗类产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。”由于同类产品较多，建议选择性能参数接近的对照产品。

6.5. 设计类型的

申报产品临床试验优先考虑随机对照平行设计。即便可以找到Meta分析文献也不建议选择单组目标值法。

6.6. 检验类型

若临床试验采用同类产品阳性对照，且申报产品没有重大技术创新性时，建议选择非劣效检验。若有重大技术创新，则应结合预试验结果再决定是否可以考虑优效检验。

6.7. 随机方法

不同中心的操作可能会影响最终的疗效，建议以临床试验机构（中心）为分层因素。按1:1比例将受试对象随机分为试验组和对照组。可以采用随机信封、随机卡，有条件的可以考虑中央随机系统。

6.8. 盲法或盲态评价

由于试验器械与对照器械外观不同，无法对研究者设盲，而产品是在术中使用，受试者在术中处于麻醉状态。因此采用不完整设盲的方法控制可能潜在的偏倚，即受试者不知晓随机分配结果。同时，采用第三方盲态评价的方式进行疗效判断。

为最大程度地减少偏倚，也可考虑采用以下方法：（1）在完成受试者筛选和入组前，受试者和研究者均不知晓分组信息（即分配隐藏）；（2）在伦理许可的前提下，受试者在完成治疗前，不知晓分组信息；（3）采用盲态数据审核。

6.9. 目标人群

根据申报产品临床试验拟定的预期用途确定目标人群，制定具体的入选和排除标准。目标人群应由在特定使用情况下预期从产品的使用中受益的病人组成。临床研究的纳入和排除标准，应确定能代表目标群体的相关重要变量。具体的入排标准可以结合临床试验所选择的手术路径，并参考《经皮肾镜碎石术安全共识》、《输尿管镜碎石取石术安全共识》、《体外冲击波碎石术专家共识》中的手术适应证和禁忌证。

6.10. 合并治疗

受访者术后还会使用相关药物进行排石治疗，术后排石治疗包括自然排石、药物排石、体位排石和设备排石等。自然排石：适量多饮水，保持每日尿量2500mL以上，适当运动。药如药物排石：通常选用α-受体阻滞剂，如坦索罗辛、特拉唑嗪等，该类药物能松弛输尿管平滑肌、促进结石排出、缩短排石时间。体位排石：根据患者结石位置选择相对应的体位以利于排石，如肾下盏结石，可嘱患者使用倒立体位以利排石。设备排石：如聚焦超声结石推动装置、物理振动排石机、体外冲击波碎石等。

研究者则需要将药物排石和设备排石情况记录在电子化病例报告表（eCRF）中，以备查阅。对于术后接受设备排石的受试者可能在必要时还需要进行亚组分析，以判断其对最终疗效的影响。

6.11. 评价指标

参考《输尿管镜碎石取石术安全共识》、《体外冲击波碎石术专家共识》。净石率（stone free rate, SFR）是评估碎石效果最常用的指标，一般认为<4mm的残石为无临床意义残石。

该指标需要结合泌尿系统平片进行判断，存在人为主观因素影响，建议采用第三方盲态的方式以控制可能的偏倚。

《输尿管镜碎石取石术安全共识》建议术后2天后复查泌尿系统平片，了解双J管位置及残石情况。如无特殊，可留置双J管2～4周。每3～6个月建议患者行常规血、尿化验及影像学检查，建议长期随访。《体外冲击波碎石术专家共识》建议分别于1、2周以及3个月进行复查。影像学检查包括超声和腹部X线平片，必要时行腹部非增强CT。有严重不良反应者，应缩短复查时问，并增加复查次数。实验室检查包括血常规、尿常规。考虑到术后排石治疗对结果的影响，建议主要评价指标的观察终点为术后第3个月，并在术后第1个月进行初步疗效评价。

6.12. 界值

根据FDA文件《Non-lnferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness》，以及陈峰、夏结来等专家编写的《临床试验统计学》中建议“在抗菌药物的临床试验中，如果没有进行meta分析的历史资料可供借鉴，但阳性对照药的疗效公认且较高，非劣效试验设计以率作为主要指标时，非劣界值一般可取阳性对照药疗效的10%~15%”。

6.13. 样本量

应根据统计学原则确定试验例数，以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要有效性（或安全性）评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其来源出处，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。建议根据下列五个方面确定所需要的样本量，即：①拟采取的试验设计类型（常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等）；②拟采取的比较类型[常分为差异性检验（又分为单、双侧检验）、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验]；③允许犯假阳性错误的概率（通常不超过0.05）和犯假阴性错误的概率（通常不超过0.2，1-被称为检验效能）；④主要评价指标的性质[通常分为定量的、定性的（又分为二值的和多值有序的）]和有关的基础数据及有临床意义的界值；⑤应考虑20%以内的脱落率。对于非劣效和等效性试验，还应给出具有临床意义的非劣效界值和/或等效性界值，若为优效性试验，需要给出优效性界值。

6.14. 学习曲线

在临床试验前应与研究者沟通讨论相关使用方法，必要时可制作适用本项目的操作手法。

6.15. 入组难易度

不存在入组困难的情况，但需要注意并不是所有受试者都符合入组条件。结石过大，过多的受试者可能影响试验结果，需要考虑排除。

6.16. 观察周期

参考相关临床指南，建议观察周期3个月左右。

6.17. 访视安排

术前、手术当天、术后第7±3天、术后第30±7天、术后第90±7天。访视安排的设置还需要考虑研究产品是否需要再次治疗的情况，如果有这方面的考虑，观察周期和访视安排需要做出相应的修改。

6.18. 检查项目

常规检查项目有：人口学：年龄、性别、身高、体重；疾病史（重要器官疾病史）；生命体征：体温（T）、脉搏（P）、呼吸（R）、血压（BP）；血常规：红细胞计数（RBC）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEUT）、血小板计数（PLT）、血红蛋白含量（Hb）、空腹血糖；肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清总胆红素（STB）、血清白蛋白（ALB）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）/尿素；凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）、血浆凝血酶原时间（PT）；尿常规：尿蛋白、尿白细胞、尿红细胞；血妊娠试验：血HCG，育龄期妇女（绝经两年以下）适用；泌尿系统X线平片、泌尿系CT、合并用药、方案偏离、不良事件等。

6.19. 第三方实验室

主要评价指标为影像学数据，只能进行主观评价，建议成立独立的评价小组，由不参与临床试验的第三者/第三方进行指标评价，需在试验方案中明确第三者/第三方评价的评价规范。

6.20. 不良事件

输尿管穿孔：常见于导丝留置不到位、勉强或暴力推送软镜鞘、激光损伤等。在手术视野中若见到淡黄色脂肪或灰白色网样组织，应意识到发生输尿管穿孔，一旦发现，应尽量寻找正确的输尿管管腔，跨过穿孔处插入导丝，穿孔程度不严重的可以继续手术或者留置双J管二期手术。对穿孔较大、外渗较多、不能逆行留置双J管和（或）结石大部分未粉碎者，以留置肾造瘘二期手术或中转开放手术较为稳妥。通过采用管径较细的软镜镜鞘，精确控制碎石器发射能量和距离，以及随着术者软镜手术经验的增加，会降低输尿管穿孔的发生率。

输尿管撕脱或断裂：输尿管撕脱是最为严重的并发症之一。常见于套石篮等取石器械取石过程或（半）硬镜撤镜、软镜撤UAS鞘过程，输尿管壁附着于器械一起过度移动所致，所以“抱镜感”、“抱鞘”阻力明显时一定要避免勉强暴力拖拉器械。如果发生输尿管撕脱或断裂，通常建议根据损伤的部位和程度选择不同的手术方式，大多需要采用开放或腹腔镜手术修复撕脱或断裂的输尿管。

术中出血：术中出血常见于手术操作不当、输尿管口狭窄或视野不清的情况下暴力进镜，特别是壁内段容易损伤出血，或非直视下插输尿管导管／导丝／光纤损伤肾盂、输尿管黏膜，或输尿管通道鞘置入过深损伤肾盂壁或肾实质导致的出血。预防输尿管软镜碎石出血，建议要特别注意患者的呼吸节律和光纤伸出的长度，在碎石过程中，操作者应根据患者的呼吸节律调整碎石节奏，避免伤及尿路上皮黏膜导致出血等。

尿源性脓毒血症：尿源性脓毒血症即由于尿路感染引起的脓毒症。高危因素包括术前有高血压、糖尿病、心肺功能不全等合并症、手术时间长、结石负荷大。有效的预防措施是术前控制感染，控制手术时间不要过长。术后严密监测患者生命体征，注意监测有无尿源性脓毒症的发生，及时处理。有效的脓毒症预警指标包括：血常规（术后2h内）、CRP、降钙素原、血乳酸等。根据患者情况进行动态监测复查感染指标。有脓毒症发生时，先排除有无梗阻需要引流的情况，抗感染治疗建议降阶梯用药，先行使用高级别敏感抗生素，例如碳青酶烯类，将感染控制有好转趋势后再降级使用敏感普通抗生素。出现脓毒性休克者，必要时转ICU治疗，并积极进行抗休克治疗。

术后肾绞痛：多见于碎石过程持续灌注肾盂内压增高以及输尿管扩张导致平滑肌痉挛所致，术后可使用非甾体消炎药物对症处理，但需排除双J管位置不佳、集合系统梗阻引流不畅或肾脏出血导致的绞痛。

术后出血：术后出血常与术中操作手法不当出血有关，集合系统减压后也可能出现集合系统黏膜渗血。一般而言，肾盂及输尿管黏膜下无大动脉走行，术后出血多为静脉出血，多数患者可自行痊愈。对于少数术后长期出血的患者，必要的支持治疗可加快其止血痊愈过程。严重出血及时行DSA造影或止血。

石街的处理：石街是软镜处理肾结石比较常见的并发症。需要注意的是，如果有长段的石街，即使结石碎的足够细，仍然不易排出。所以建议对于较

大的结石，最好分次手术，每次碎石最好不要超过2cm，并且术中取石有利于减少石街形成，建议碎石和取石时间均等分配，甚至取石时间可稍长，以减少石街的发生。

水中毒的处理：手术时间长、冲洗欠通畅时会导致肾盂压力增加，冲洗液大量进入肾周间隙，并被吸收至循环系统，尤其是孤立肾患者，肾小球滤过降低，会导致急性肾后性肾功能衰竭，可出现急性肺水肿，氧饱和度下降。此时尽快结束手术，可术中或术后静脉使用利尿剂，并适量使用激素。

肾功能损害及急性肾功能不全：软镜碎石过程中过高的肾盂内压力可能导致肾小球滤过率下降，甚至肾盂内液体返流，进而可能导致肾功能损害。因此，需注意做到以下3点以减少软镜碎石术对肾功能的影响：①要尽量减少肾盂内灌注压，减少静脉返流；②保持出水通道通畅；③严格控制手术时间不要过长。

结石残留：软镜因其视野较小、镜体软、定向较为困难、操作较复杂，尤其对于IPA角度较小的下盏结石，因光纤限制软镜的弯曲度而无法再次寻及结石或光纤不能触到结石而无法完全击碎。针对上述情况，建议选用弯曲度较大的软镜，以利于进入每个肾盏。术中结石无法找到时，可改变体位，如肾下盏结石可采用头低脚高位，借助肾盂内液体的流动及重力作用使结石改变位置，必要时手辅助；或改冲水为抽水将结石吸出，尽量应用网篮等取石器械移位结石至肾盂或者其他有利于碎石的肾盏再进行碎石操作。条件许可时可行术中定位，若术后有较大的残留结石，可行二期软镜碎石术或ESWL。

输尿管狭窄：输尿管镜碎石操作过程中输尿管损伤的远期并发症主要是输尿管狭窄，激光的热损伤是医源性输尿管狭窄重要的原因之一，此类热损伤术中很难及时发现，往往在拔除双J管之后发现。预防措施是术中激光激发碎石时持续灌注水达到降温效果，激光碎石要视野清楚，避免与输尿管黏膜直接接触或者距离较近。输尿管穿孔、撕裂等机械损伤也是远期输尿管狭窄的重要原因，术中如果发生明显的输尿管损伤，可延长输尿管支架管留置时间（6～8周）。如果已出现输尿管狭窄，可采用内切开后留置双J管，常获得成功。也可选择气囊扩张后留置双J管。如果内镜治疗失败，必要时可采用腹腔镜或者开放手术。

6.21. 统计与数据管理

数据分析时应考虑数据完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入分析。对于偏离或违反方案及有关数据剔除等处理必须有科学依据和详细说明。

临床试验数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（FullAnalysisSet，FAS）、符合方案集（PerProtocolSet，PPS）和安全集（SafetySet，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线情况描述和次要终点应在全分析集的基础上进行；安全性指标分析应基于安全集。

不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据，统计结果需采用点估计值及相应的95%置信区间进行表达。随机对照设计的试验宜给出试验组和对照组有效率的差值及其95%置信区间。多中心临床试验主要终点的组间比较分析时还应当考虑中心效应。

为评估器械的安全性，建议申办方提交使用该器械时观察到的所有不良事件，无论患者是否提前退出临床研究。

报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度、发生原因及其与试验产品的相关性。

明确所有试验对象是否全部完成随访，完成随访试验对象是否均纳入统计，失访试验对象需明确失访原因，且分析可能对研究结果产生的影响。

6.22. 其他需要注意的事项

部分受试者可能存在双侧泌尿系统结石，在进行统计分析不应简单的以人数进行统计分析。次要指标的选择可以参考相关临床文献。

需要说明的是不同文献的“净石率”各不一致，这可能与入组的结石大小、术后排石治疗措施有关，这也是影响临床试验结果的关键因素。因此，对于方案撰写的难点在于样本量的合理制定。